В кино Михалков начал сниматься в 14 лет. В 1960 году сыграл роль школьника, пародирующего православного священника, в фильме Василия Ордынского «Тучи над Борском», в 1961 году — в фильме Генриха Оганесяна «Приключения Кроша». В 18 лет сыграл главную роль в фильме Георгия Данелия «Я шагаю по Москве» и спел там одноимённую песню, после чего получил широкую известность.
В 1972 году стал автором сценария первого рекламного кинофильма для советского зрителя «Шоколад».
В 1974 году 28-летний Михалков снял свой первый фильм «Свой среди чужих, чужой среди своих». Десятилетие с 1974 по 1984 год прошло для Михалкова очень плодотворно. Почти ежегодно на экраны страны выходили его фильмы; многие из них получили международное признание, завоевали множество призов на международных и всесоюзных фестивалях. На рубеже 1980-х годов Михалков много и успешно снимался в кино: «Сибириада» (1979), которую поставил Андрон Кончаловский, «Собака Баскервилей» (1981) Игоря Масленникова, фильмы Эльдара Рязанова «Вокзал для двоих» (1982) и «Жестокий романс» (1984). В 1984 году Никите Михалкову было присвоено звание народного артиста РСФСР.
В конце 1980-х годов Михалков создал продюсерское объединение «ТриТэ» (Творчество, Товарищество, Труд). Первым фильмом, созданным при участии этого объединения, стала картина Михалкова «Урга — территория любви» (1991) — притча о монгольской семейной паре, живущей в степи. Картина имела успех на международных кинофестивалях и была номинирована на премию «Ника» в пяти категориях и на премию «Оскар» в номинации «Лучший иностранный фильм». Выступил в защиту режиссёра Сергея Бондарчука от «перестроечной» критики.
В 1992 году Михалков выпустил авторскую телевизионную программу «Перекрёсток», которая сразу же была запрещена.
С января 1992 года Никита Михалков — член президиума Российского фонда культуры. В мае 1993 года Михалков был избран председателем правления Российского фонда культуры (сменив академика Дмитрия Лихачёва).
В 1993 году Михалков выпустил фильм «Анна: от 6 до 18», рассказывающий о жизни его дочери Анны. В 1994 году снял фильм «Утомлённые солнцем». Фильм получил множество наград, включая Гран-при Каннского кинофестиваля и «Оскар» за лучший иностранный фильм.
В 1998 году Никита Михалков избран председателем правления Союза кинематографистов России.
В 1999 году вышел фильм «Сибирский цирюльник».
Михалков как актёр, генеральный продюсер и художественный руководитель (от студии ТриТэ) принимал участие в фильме «Статский советник» (2005, режиссёр-постановщик Филипп Янковский).
В 2007 году на 64-м Венецианском кинофестивале, где в основной конкурсной программе был представлен фильм Михалкова «12», режиссёр получил награду «Специальный лев» за вклад в киноискусство.
Союз кинематографистов России в декабре 2008 года не избрал Михалкова делегатом на свой VII съезд. В ответ Михалков назвал несколько сотен делегатов Съезда кинематографистов России «театром лилипутов». Поскольку несколько членов Союза заявили о нелегитимности голосования (так как из 567 делегатов 184 отсутствовали), а Минюст России предупредил о возможном отказе в регистрации его итогов, вопрос о Председателе Союза остался открытым. В итоге Союз оказался под угрозой закрытия. Сторонники Михалкова (актёр Василий Ливанов, режиссёр Владимир Наумов, директор Госфильмофонда Николай Бородачёв и кинорежиссёр Клим Лаврентьев) подали иск о нелегитимности итогов VII съезда Союза. В ответ новоизбранные руководители Союза отправили 3 письма в Московскую и Пресненскую прокуратуры и в управление по борьбе с экономическими преступлениями ГУВД с требованиями расследовать экономическую деятельность Михалкова на посту председателя правления Союза кинематографистов России. 17 марта Пресненский суд Москвы признал итоги VII съезда СК незаконными.