В академии Маркизио долгое время играл на позиции второго нападающего или треквартисты, ассоциируя себя со своим кумиром Алессандро Дель Пьеро, но в возрасте 16 лет был переведен в полузащиту. В сезоне 2005/06 по решению Фабио Капелло он был переведён в главную команду, получил номер на сезон и тренировался вместе с основой. В матче с «Кальяри» он попал в заявку, но на поле так и не вышел. Позже в том сезоне он вернулся в примаверу «Ювентуса», стал её капитаном и помог ей выиграть чемпионат впервые за 12 лет.
В следующем сезон, после перевода «Ювентуса» в серию Б, Маркизио был снова переведён в основную команду, включён в заявку на сезон и получил номер 15. Первое появление в главной команде произошло в матче Кубка Италии против «Мартины», он заменил по ходу матча Маттео Паро. В сентябре он последний раз сыграл за примаверу и помог ей победить в принципиальном матче примаверу «Интера» 5-1.
28 октября он дебютировал в чемпионате Италии, заменив в матче с «Фрозиноне» Давида Трезеге. Следующий тур он уже начал в основе сыграв с «Брешиа» с первых минут.
В течение второй половины сезона Клаудио стал основным игроком в команде Дидье Дешама, несмотря на жесткую конкуренцию со стороны многих старших и более опытных игроков. В матче против «Наполи» он получил раннюю красную карточку и после отбытия наказания провёл 6 подряд игр без замен. 19 мая 2007 года с его паса Алессандро Дель Пьеро забил быстрый гол, «Ювентус» выиграл 5:1 у Ареццо и оформил возвращение в серию А.
Аренда в «Эмполи»
25 июля 2007 года Маркизио вместе с Себастьяном Джовинко был отдан в аренду «Эмполи» на сезон 2007/08. Он дебютировал в Серии А 26 августа в матче против «Фиорентины». Через месяц дебютировал на европейской арене в матче Кубка УЕФА против «Цюриха». За «Эмполи» Маркизио не забивал, но был ключевым игроком команды. Тосканцы не смогли избежать вылета из Серии А, и Клаудио был возвращён на следующий год в Турин.
Возвращение в «Ювентус» и прорыв
Маркизио в матче против «Бари»
После удачного сезона в «Эмполи» Маркизио вернулся в «Ювентус». В августе он дебютировал в Лиге чемпионов в матчах квалификационного раунда против «Артмедии». При Раньери Маркизио стал ключевым игроком в составе «Ювентуса». Связано это было в основном с эпидемией травм и тусклой игрой его основных конкурентов за место в основе. В матче против «Милана», в котором туринцы выиграли 4:2, Клаудио был признан игроком матча и стал одним из главных героев первых полос спортивных изданий Италии. В декабре он получил признание и от болельщиков «бьянконери», став игроком декабря по их версии. Через пять дней после своего 23-х летия Маркизио забил свой первый гол в Серии А, в выигранном матче против «Фиорентины». Спустя некоторое время хорошая игра Клаудио была вознаграждена продлением контракта на 5 лет со значительным повышением зарплаты. В апреле Маркизио получил травму и выбыл на месяц. Вернулся он лишь к предпоследнему матчу чемпионата против «Сиены», в котором забил гол и отдал голевую передачу Алессандро Дель Пьеро. В матче последнего тура против «Лацио» он сделал голевой пас на Винченцо Яквинту.
По окончании сезона будущее Маркизио связывали со многими топ-клубами, однако спортивный директор «Ювентуса» Алессио Секко, положил конец этим слухам, заявив что Клаудио «неприкасаемый» игрок туринцев.
Хорошая игра Маркизио не осталась не замеченной главным тренером сборной Италии Марчелло Липпи, который вызвал его на товарищеский матч против Швейцарии и поставил его в основу.
Маркизио продолжал быть ключевым игроком, как в построениях Чиро Феррары так и Альберто Дзаккерони, благодаря своей универсальности в полузащите. В начале сезона 2009/10 Клаудио играл очень удачно, 4 раза подряд признавался игроком матча и стал игроком сентября по версии болельщиков «бьянконери». Но в октябре, в матче против «Палермо», он получил травму и выбыл на полтора месяца. Вернулся Клаудио лишь к матчу Лиги чемпионов против «Бордо», выйдя на замену в конце матча. 5 декабря 2009 года он был признан игроком матча в «Дерби Италии», в котором «Ювентус», благодаря красивому голу Маркизио, обыграл «Интер» со счетом 2:1.
Через 3 дня в матче Лиги чемпионов против «Баварии» Маркизио ассистировал Давиду Трезеге, но это не помогло туринцам, проигравшим матч 1:4. По итогам 2009 года он голосованием на официальном сайте «бьнконери» был признан игроком года «Ювентуса». В марте 2010 года в матче Лиги Европы Маркизио впервые в жизни стал капитаном «Ювентуса», когда заменённый Давид Трезеге передал капитанскую повязку ему, а Джанлуиджи Буффон, Джорджио Кьеллини и Алессандро Дель Пьеро пропускали матч по ряду причин. Несмотря на крайне неудачный сезон всего «Ювентуса», Маркизио был одним из немногих игроков туринцев, избежавших критики со стороны прессы.
С приходом в команду Антонио Конте в 2011 году «Ювентус» стал возвращать себе лидирующие позиции не только в Италии, но и на международной арене. Маркизио в этот период стал одним из тех игроков, на которых строилась игра команды, а его игра в стартовом составе не подвергалась сомнениям. Однако в 2016 году полузащитник получил тяжёлую травму (разрыв крестообразной связки), из-за которой был вынужден пропустить полгода. Восстановившись от травмы Маркизио столкнулся с серьёзной конкуренцией, а выйти на прежний уровень так и не смог. Это привело к тому, что Клаудио из игрока основы превратился исключительно в игрока подмены.
17 августа 2018 года Маркизио ушёл из «Ювентуса». Стороны пришли к решению расторгнуть контракт по обоюдному согласию.
«Зенит» (СПб)
3 сентября 2018 года Клаудио Маркизио на правах свободного агента подписал двухлетний контракт с петербургским «Зенитом». В команде полузащитник получил 10-й номер. Клаудио стал самым высокооплачиваемым игроком РПЛ. Ежегодный оклад итальянца составил 6,5 миллиона евро за сезон. Зарплата Маркизио в «Ювентусе» была на уровне 3,5 млн евро за сезон.
Сборная Италии
В мае 2007 года Маркизио был вызван в молодёжную сборную Италии для участия в молодёжном чемпионате Европы, но выбыл из заявки в связи с полученной травмой. В июне 2007 года он дебютировал за молодёжную сборную в матче отборочного турнира к чемпионату Европы 2009, но матч закончился для Клаудио неудачно. Он получил травму через 10 минут после начала и был заменен. В 2008 году он был вызван на Турнир в Тулоне, и забил там свой первый гол ударом с 30 метров в ворота сборной Турции. В августе 2008 он был включен в заявку на участие в пекинской Олимпиаде, но не играл там из-за очередной травмы. В мая 2009 Пьерлуиджи Казираги включил его в заявку на молодёжный чемпионат Европы 2009. Маркизио начинал каждый матч турнира в основе и несмотря на поражение в полуфинале от Германии, он был одним из немногих игроков, которые своей игрой заслужили вызов в главную сборную страны.
12 августа 2009 года Маркизио дебютировал в главной сборной в матче против Швейцарии, который закончился нулевой ничьей. Главный тренер сборной Италии Марчелло Липпи похвалил Клаудио после матча. Первый серьёзный матч за сборную Италии Маркизио провёл против Болгарии в матче отборочного турнира чемпионата мира 2010. В мае 2010 года Клаудио вошёл в число 23 футболистов, взятых Марчелло Липпи на чемпионат мира.
7 октября 2011 года Маркизио забил свой первый гол в составе сборной, поразив ворота Сербии; любопытно, что накануне игры он сказал, что в этой встрече хочет открыть свой счёт голам за национальную команду.
На чемпионате Европы 2012 года Клаудио Маркизио в составе сборной Италии использовался Чезаре Пранделли как один из игроков основного состава. Полузащитник помог своей команде дойти до финала турнира, где она проиграла испанцам 0:4.
