По окончании института был распределен на оборонноое предприятие НПО "Ленинец", где проработал с 1976 по 1978 год.
Затем Полтавченко Георгий Сергеевич перешел на освобожденную комсомольскую работу в Невский райком ВЛКСМ.
В 1979 году был призван на службу в органы госбезопасности, направлен на Высшие курсы КГБ СССР в Минск.
Принимал участие в обеспечении безопасности проведения Олимпийских Игр в Москве.
С 1980 года - в Управление КГБ СССР по Ленинграду и области. Работал в подразделении по обеспечению безопасности на транспорте в аэропорту "Пулково", участвовал в мероприятиях по предотвращению угонов самолетов. Возглавлял Выборгский городской отдел УКГБ по Ленинградской области.
Избирался депутатом Ленинградского областного Совета (1990-1993).
С октября 1992 года возглавил Управление Федеральной службы налоговой полиции по Петербургу.
С июня 1999 года назначен Полномочным представителем Президента РФ в Ленобласти.
С 2000 года - Полномочный представитель Президента Российской Федерации в Центральном федеральном округе.
С 22 августа 2011 года - временно исполняющий обязанности губернатора Санкт-Петербурга.
31 августа 2011 года Законодательным Собранием Санкт-Петербурга был наделён полномочиями губернатора Санкт-Петербурга.
3 октября 2018 года указом Президента России Владимира Путина освобождён от должности Губернатора Санкт-Петербурга в связи с переводом на другую работу: Георгию Полтавченко предложено возглавить совет директоров Объединённой судостроительной корпорации.
