Мэри Стинбёрген переехала в Нью-Йорк в 1972 году, а после начала выступать на театральной сцене. В 1978 году она дебютировала в кино, сразу с главной женской роли, в фильме «Направляясь на юг» с Джеком Николсоном и была номинирована на премию «Золотой глобус» за лучший дебют. В следующем году она снялась в фантастическом фильме «Путешествие в машине времени» и за свою роль получила премию «Сатурн» за лучшую женскую роль.
Стинбёрген выиграла премию «Оскар» за лучшую женскую роль второго плана за свою третью кинороль в карьере, в комедии 1980 года "Мелвин и Говард. В 1983 году она сыграла главную роль в фильме «Кросс-Крик», а ранее была заметна в фильмах «Рэгтайм» и «Комедия секса в летнюю ночь». После она в основном имела успех на телевидении, снимаясь в различных мини-сериалах начиная с середины восьмидесятых.
В 1990 году снялась в фильме «Назад в будущее 3», финальной части трилогии. После у неё были роли второго плана в фильмах «Филадельфия» и «Никсон», а также главная роль в собственном комедийном сериале «Чернила» в 1996—1997 годах, который был закрыт после одного сезона. Также у неё была роль второго плана в сериале «Новая Жанна Д’Арк» в 2003—2005 годах. В 2011 году у была небольшая роль в фильме «Прислуга», а в 2012 году она появилась в нескольких эпизодах сериала «Студия 30».
